Kamen temeljac grada Valletta postavio je Veliki majstor Reda svetog Ivana, Jean Paison, 28.ozujak 1566. Red (koji je bio dugo upravljao gradom i otokom) odlučio je osnovati novi grad na poluotoku Scebberras odmah poslije okončanja velike opsade Malte, da bi učvrstio poziciju reda na Malti – „malteških vitezova“. Grad je projektirao Francesco Lapparelli, dok je najvažnije zgrade sagradio Gerolamo Cassar. Valletta je zato grad s mnogim zgradama iz 16. stoljeća i kasnije, ali najveći broj ih je izgrađen u vrijeme Vitezova svetog Ivana iz Jeruzalema (Vitezova hospitalaca ili Malteških vitezova).